A aterosclerose é a causa subjacente da maioria dos casos de infarto do miocárdioe outras formas de doença coronariana, podendo ainda ser associada à doença vascular cerebral e de vasos periféricos. A doença cardiovascular (DCV) é aprincipal causa de morte entre adultos homens e mulheres, com mais de 289.000 óbitos no Brasil no ano de 2019. Apesar de estatísticas demonstrarem diminuição de mortes por doenças cardiovasculares na maioria dos países desenvolvidos, atendência mundial ainda é de aumento dessas mortes, devido ao aumento do númerode casos em países em desenvolvimento, incluindo o Brasil.
Aproximadamente 50% dos homens e 64% das mulheres não apresentavam sintomas prévios de doença até o aparecimento de evento cardiovascular. Importante ainda é notar que orisco de eventos cardiovasculares aumenta significativamente com a idade, eanálises de custo-benefício demonstram que a intervenção em pacientes idosos éno mínimo tão benéfica quanto em pacientes de menor idade.
Osprincipais fatores de risco cardiovasculares incluem tabagismo, diabetes tipo2, hipertensão e histórico familiar de doença cardíaca coronariana. Acidente vascular cerebral isquêmico ou doença arterial periférica são os fatores de risco principais para doença aterosclerótica. Outras condições que aumentam o risco de doença ou eventos ateroscleróticos incluem baixo nível de lipoproteína de alta densidade(HDL), obesidade abdominal, hipertrigliceridemia, altos níveis plasmáticos de lipoproteína (a), hiperfibrinogenemia, marcador inflamatório proteína C reativa e inatividade física.
Outros fatores de risco emergentes, entre os quais ácido úrico, estresse psicossocial,incluindo estressores externos (por exemplo, estresse no trabalho, eventos davida e problemas financeiros) e reações ao estresse (por exemplo, depressão,ansiedade, sofrimento psicossocial e distúrbios do sono), também parecem contribuir. A elevação da homocisteína total plasmática também está associada ao aumento do risco cardiovascular, mas é possível que a disfunção renal crônica seja responsável por pelo menos parte da doença vascular observada nahiper-homocisteinemia.
Um fenótipo de lipoproteína aterogênica foi definido como a presença de predominância de pequenas partículas densas de LDL, hipertrigliceridemia e baixa concentração plasmática de colesterol HDL. Esse fenótipo de lipoproteína,fortemente vinculado a obesidade, resistência à insulina, hipertensão e anormalidades no metabolismo das lipoproteínas pós-prandiais, é semelhante à chamada síndrome metabólica, pois ambos estão associados a um conjunto de fatores de risco aterogênicos e trombóticos. A proteína C reativa é um biomarcador inflamatório que é preditor de eventos cardiovasculares. Não está causalmente relacionada à aterosclerose, mas reflete a inflamação contínua em lesões ateroscleróticas ou em outras partes do corpo, o que pode acelerar o processo aterosclerótico.
Formação de Lesões Ateroscleróticas
A aterosclerose pode ser definida como uma afecção de artérias de grande e médio calibres caracterizada pela presençade lesões com aspectos de placas ou ateromas. A arteriosclerose é essa afecção nas arteríolas e é a lesão típica da hipertensão arterial. A arteriosclerose hoje é considerada uma doença inflamatória crônica, de origem multifatorial, que ocorre em resposta à agressão endotelial, acometendo principalmente a camada íntima de artérias de médio e grande calibres.
Achados de lesões gordurosas planas podem ocorrer desde a infância, com os pacientes apresentando acúmulo de lipídeos com macrófagos e espessamento da camada íntima. Acredita-se que a aterosclerose seja iniciada quando lipoproteínas contendo apolipoproteína B, predominantemente LDL, se acumulam na camada íntima vascular, que é a camada mais interna da artéria. Partículas pequenas e densas de LDL são particularmente propensas a se acumular na camada íntima, onde se associam a proteoglicanos da matriz extracelular.
A lipase lipoproteica produzida localmente na artéria pode ligar o LDL à matriz extracelular, e as ações da fosfolipase e da esfingomielinase podem contribuir para o prisionamento do LDL. Uma vez presas na parede da artéria, as partículas de LDL podem sofrer a ação de enzimas como mieloperoxidase e NADPH oxidases e também podem ser modificadas por oxidação não enzimática. Durante a transformação oxidativa do LDL, certas espécies fosfolipídicas oxidadas biologicamente ativas são liberadas e ativam células endoteliais e macrófagos. Essa ativação leva àprodução de quimiocinas e à expressão de moléculas de adesão de leucócitos,que, em conjunto, instigam o recrutamento de monócitos e células T para oíntimo.
Os fatores de crescimento local induzem os monócitos recrutados a se transformarem em macrófagos. Na camada íntima, os macrófagos absorvem LDL oxidada por meio de seus receptores, começam a acumular colesterol e sãogradualmente modificados. As células T estimuladas a entrar na camada íntima podem reconhecer antígenos.
Embora se acredite que a imunidade adaptativa exerça um efeito pró-aterogênico, as respostas imunes antiaterogênicas contra o LDL envolvem a ativação de células T reguladoras, a secreção das citocinas anti-inflamatórias interleucina-10 e o fator de crescimento-ß e a produção de anticorpos anti-LDL. Além das células Te dos macrófagos, a formação de ateroma também é estimulada por células dendríticas que absorvem e apresentam antígeno e por mastócitos que secretam enzimas e mediadores bioativos.
As partículas remanescentes de lipoproteínas ricas em triglicerídeos, que têm efeitos adversos na função endotelial, penetram no espaço subendotelial das placas íntimas e ateroscleróticas normais, onde são retidas, ocorrendo, assim, inflamação em células de espuma carregadas de colesterol. Alguns macrófagos produzem mediadores pró-inflamatórios, incluindo fator de necrose tumoral (TNF),interleucina-1, eicosanoides pró-inflamatórios, espécies radicais de oxigênio enitrogênio e fatores pro trombóticos. Pelo menos parte dessa atividadeinflamatória pode ser induzida quando microcristais de colesterol intracelular no macrófago ativam o mecanismo de inflamação que gera a interleucina-1ß. Esses antígenos incluem componentes do LDL, outras proteínas endógenas e possivelmente antígenos microbianos. As células T ativadas produzem citocinas do tipo TH1, como interferon-?, TNF e linfotoxina, todas fortementepró-aterogênicas. Por exemplo, a liberação de interferon-? também inibe aformação de fibras de colágeno e produz mediadores pró-inflamatórios, incluindo fator de necrose tumoral (TNF), interleucina-1, eicosanoides pró-inflamatórios,espécies radicais de oxigênio e nitrogênio e fatores pro trombóticos.
Inversamente, as partículas antiaterogênicas de HDL neutralizam parte dessas ações.Essas partículas medeiam o efluxo de colesterol das células, agindo como receptores de colesterol entregues a partir de proteínas de transporte específicas. Além disso, as partículas de HDL carregam agentes anti-inflamatórios e antioxidantes.
Uma variedade de fatores pode contribuir para a atero trombose. A perturbação do equilíbrio entre a atividade prot rombótica e fibrinolítica na superfície da placa provavelmente desempenha um papel importante na precipitação do evento trombótico, mas a sequência precisa de eventos ainda não é conhecida.
A causa da ruptura da placa também permanece incerta. Estudos clínicos têm mostrado eventos aterotrombóticos isquêmicos, como infarto agudo do miocárdio e acidente vascular cerebral, associados com infecções e outros tipos de eventos com aumento do estresse.
A análise histopatológica mostra aumento da inflamação com infiltração de macrófagos, células T ativadas, células dendríticas e mastócitos, bem como a espessura reduzida da capa fibrosa e aumento da neovascularização nos locais de ruptura e trombose da placa. As metaloproteinases da matriz e as proteinases de cisteína, produzidas por macrófagos, são encontradas nos locais de ruptura da placa e foram implicadas na ruptura, mas seus efeitos na composição e no tamanho das lesões são complexos. A morte celular isoladamente pode ser um importante gatilho da ruptura da placa. As células apoptóticas contidas na placa são geralmente removidas por eferocitose. Se esse processo falhar, ocorre necrose secundária,resultando em menor integridade mecânica e acúmulo de material protrombóticodas células mortas.
As placasrompidas também tendem a ter um grande núcleo lipídico necrótico. Em contraste,as placas subjacentes às erosões não têm um grande núcleo lipídico e mostram menos inflamação em comparação com as placas rompidas. A ruptura da placa ocorre frequentemente sem manifestações clínicas.
Ahipertensão arterial também é um grande fator de risco para desenvolvimento da aterosclerose, principalmente em circulação cerebral e coronariana, devido aoaumento da tensão em parede vascular, podendo levar a lesão endotelial e eventualmente até mesmo a formação de aneurismas. O tabagismo induz disfunção endotelial e aumenta o risco trombótico dos pacientes.
Diabetes melito é associado com aterosclerose parcialmente por conta da dislipidemia associada e é relacionada, ainda, com processo inflamatório com elevação de citocinas, em particular a IL-6. Fatores genéticos, infecções crônicas, disfunção renal,entre outros fatores, contribuem para o aparecimento e a progressão da aterosclerose.
Crescimento, Morte e Progressão da Doença
Uma dasprimeiras lesões associadas com a dislipidemia são as placas gordurosas, que são formações planas amareladas sem repercussão clínica na parede dos vasos. Essas lesões podem evoluir para a formação das chamadas placas fibrolipídicas, que são formações elevadas na superfície da camada íntima da artéria que podem se associar com complicações como fissuras, trombose e roturas, calcificação enecrose, podendo ser estáveis ou instáveis.
As lesões ateroscleróticas precoces crescem pelo acúmulo de colesterol, infiltração de células inflamatórias e ativação, proliferação e morte das células inflamatórias, com o desenvolvimento gradual de um núcleo que contém detritos celulares e lipídeos. Como resposta tecidual a esse processo, as células musculares lisas formam uma estrutura subendotelial dominada pelas fibras de colágeno que são produzidas por essas células. A tampa de colágeno estabiliza mecanicamente a placa e cria uma barreira entre os componentes hemostáticos do sangue e o material trombogênico da placa. Até que a placa esteja muito avançada, o aumento compensatório (?remodelação?) da parede arterial impede que ela se projete significativamente no lúmen arterial. No entanto, após a placa ter aumentado para um tamanho suficiente, o lúmen se estreita à medida que a placa cresce e a artéria se remodela para dentro, geralmente acompanhada de vasoconstrição exagerada ou paradoxal.
A agressão aoendotélio vascular que é fundamental para a formação da placa aterosclerótica é mediada por diversos fatores, que incluem, entre outros, elevação delipoproteínas aterogênicas (LDL, IDL, VLDL, remanescentes de quilomícrons),hipertensão arterial e tabagismo. O endotélio disfuncional apresenta maiorpermeabilidade às lipoproteínas plasmáticas, favorecendo sua retenção no espaço subendotelial. Posteriormente, as partículas de LDL sofrem oxidação, que leva novamente a disfunção endotelial. Esse endotélio apresenta menor reatividade vascular, e outra alteração que aumenta o risco de eventos é a concomitância de alteração neuropática autonômica, que prejudica ainda mais a reatividade vascular.
A presença das partículas de LDL oxidadas leva, ainda, ao aparecimento de moléculas de adesão,que atraem monócitos e linfócitos para a parede arterial, os quais liberam proteínas quimiotáticas, que causam migração de monócitos para o espaço subendotelial, onde se diferenciam em macrófagos, que, por sua vez, captam as partículas de LDL oxidadas. Os macrófagos repletos de lipídeos são chamados de células espumosas e são o principal componente das estrias gordurosas, que, como já comentado, são as lesões macroscópicas iniciais da aterosclerose. O processo inflamatório mantido estimula migração e proliferação de células musculares lisas que irão formar as placas ateroscleróticas, as quais podem ser estáveis quando com predomínio de colágeno, que se organiza em placa fibrótica espessa. Outras placas apresentam atividade inflamatória intensa com capa fibrótica tênue. Se ocorrer rotura desta, haverá liberação de material lipídico e altamente trombogênico,com formação de aterotrombose, que é a responsável principal pelas manifestações clínicas da aterosclerose.
Ativação da Placa, Trombose e Infarto
O processo aterosclerótico normalmente fica em silêncio por meses, anos e até décadas e pode nunca resultar em manifestações clínicas. No entanto, se a superfície da placa estiver danificada, pode ocorrer oclusão trombótica da artéria. A continuidade da superfície pode ser danificada por fissuras (chamada de rupturade placa, observada em 60 a 80% dos casos de síndrome coronariana aguda) ou erosão da superfície (presente em 20 a 40% dos casos com trombose coronariana,especialmente em mulheres).
A placa aterosclerótica avançada apresenta um núcleo central com lipídeos (especialmente colesterol), células vivas e mortas, material necrótico de células espumosas mortas e sais de cálcio. A placa é revestida por uma tampa fibrosa que consisteem células musculares lisas e colágeno (produzido pelas células musculares) e coberta por uma camada intacta de células endoteliais. As células inflamatórias(macrófagos, células T, mastócitos, células dendríticas e células B ocasionais)são intercaladas com esses componentes e são particularmente abundantes nas regiões das placas, onde as fissuras (também chamadas de rupturas) podem expor o material do núcleo trombogênico (por exemplo, lipídeos, colágeno, fatortecidual) aos componentes sanguíneos. Esse evento desencadeia agregação plaquetária e coagulação humoral, levando à formação de trombos no local da fissuração. Os trombos podem se expandir localmente para obstruir o fluxo sanguíneo ou podem se destacar para causar embolização. A resposta trombótica depende da trombogenicidade dos constituintes da placa exposta, hemorragia local,ativação plaquetária induzida por cisalhamento, atividade sistêmica da coagulação, função fibrinolítica e sensibilidade do órgão final à isquemia.
Princípios da Terapia Antiaterosclerótica
Otratamento atual da aterosclerose visa a controlar os fatores de risco e manter ou restaurar a perfusão nas artérias afetadas. No entanto, espera-se que oprogresso na compreensão da patogênese da aterosclerose resulte em abordagens mais diretas. Até o momento, as intervenções firmemente estabelecidas incluem cessação do tabagismo, dieta, diminuição farmacológica do colesterol LDL com estatinas emanejo da pressão arterial. Os dados disponíveis também apoiam fortemente a intervenção direcionada a hiperglicemia, hipertrigliceridemia, obesidade einatividade física.
Asestatinas para baixar o colesterol reduzem claramente as lesões ateroscleróticase inibem sua progressão. As estatinas também previnem lesões endotóxicas, disfunção endotelial e tolerância ao nitrato e inibem a atividade imune e a inflamação.
Ativida defísica parece exercer um papel protetor em relação à doença aterosclerótica. Os efeitos do exercício incluem aumento do colesterol HDL, redução da pressão arterial, diminuição de peso e da resistência insulínica. Tanto o exercício aeróbico como o de resistência têm efeitos sobre diversos fatores de risco da doença aterosclerótica, e um estudo sugeriu redução de mortalidade cardiovascular relativa entre 20 e 25% com a atividade física regular.
O uso moderado de álcool tem efeito discretamente protetor para doença cardiovascular. Considerando os outros efeitos deletérios do álcool e a possibilidade adição,não é recomendado seu consumo para proteção cardiovascular. A manutenção do peso ideal também é recomendada como fator protetor cardiovascular, e aobesidade tem importante associação com aumento de mortalidade, particularmente na população feminina. Fatores psicossociais e depressão ou ansiedade também aumentam o risco cardiovascular, e o manejo dos pacientes inclui tentar resolver e tratar esses fatores.
A infecção pelo HIV e, em particular, o tratamento com terapia antirretroviral aumentam os fatores de risco cardiovasculares tradicionais, como a dislipidemia, e estudos têm demonstrado maior risco cardiovascular nesses pacientes. Com a melhora do tratamento do HIV e o aumento da longevidade dessa população, as doenças cardiovasculares têm-se tornado uma das principais causas de morte desses pacientes.
Aspirina eoutros inibidores da agregação plaquetária, bloqueadores ß-adrenérgicos e inibidores da enzima de conversão da angiotensina ou antagonistas da angiotensina II também fazem parte da prevenção secundária de rotina das doenças cardíacas coronarianas.
Os inibidores da agregação plaquetária são amplamente utilizados na prevenção secundária de doença cardiovascular aterosclerótica. A aspirina inibe aformação de prostaglandinas pró-agregadoras, enquanto outros inibidores daagregação plaquetária modulam a expressão de moléculas de adesão plaquetária. Aaspirina é frequentemente utilizada para prevenção secundária da doença coronariana, mas seu papel na prevenção primária é bem mais controverso. A decisão sobre seu uso nessas situações deve ser individualizada, e a dose recomendada é de 75 a 100 mg de aspirina ao dia. A American Heart Association recomenda considerar o uso de aspirina em pacientes de 40 a 70 anos de idadecom risco cardiovascular considerado alto, mas evitá-lo em pacientes com altorisco de sangramento. A US Preventive Task Force considera o uso em pacientesentre 50 e 59 anos de idade com risco de eventos cardiovasculares de 10% em 10anos; já para os pacientes entre 60 e 69 anos de idade, considera que essa decisão deve ser individualizada.
A nitroglicerina e compostos semelhantes que imitam a ação do óxido nítricoendógeno continuam sendo os vasodilatadores mais importantes usados na prevenção secundária. O tratamento com ácido eicosapentaenoico também mostrou resultados promissores na prevenção secundária.
Direções Futuras
Novas abordagens terapêuticas incluem novos tratamentos hipolipemiantes, compostos imunossupressores e anti-inflamatórios e vacinação com antígenos relacionados à doença. Os agentes em investigação direcionados às lipoproteínas aterogênicasincluem conversões de proteínas do tipo 9 (PCSK9), inibidores A4 da esqualenosintase, proteína de transferência de triglicerídeos microssômicos eoligonucleotídeos antisense da apolipoproteína B. Por sua vez, terapias para aumentar os níveis de HDL foram decepcionantes.
Os agonistas de receptoresativados pela proliferação de peroxissomos, além de seus efeitos benéficos nos níveis de glicose lipídica e sanguínea, mostraram efeitos antiateroscleróticos diretos em estudos experimentais. Entretanto, inibidores da fosfolipase A2 secretada e associada à lipoproteína não reduziram os eventos cardiovasculares em ensaios clínicos. Membros das famílias interleucina-1 e TNF de proteínaspró-inflamatórias, eicosanoides e proteínas da superfície celular que promovem a ativação de células T específicas ao antígeno são alvos particularmente promissores da terapia anti-inflamatória, enquanto a estimulação das vias de sinalização anti-inflamatória representa uma nova terapia antiaterosclerótica em potencial. Pacientes cuja asma é tratada com o bloqueador do receptor de leucotrienos montelucaste apresentam risco reduzido de acidente vascularcerebral isquêmico e infarto do miocárdio, mas é incerto se ele ou outrosagentes anti-inflamatórios serão clinicamente úteis para reduzir eventos cardiovasculares.
A vacinação contra epítopos imunogênicos nas proteínas e lipídeos doenças do LDL podem induzir imunidade regulatória anti-inflamatória e reduzir a captação de LDL nas célulasda lesão aterosclerótica. A identificação de genes que aumentam o risco dedoença arterial coronariana por associações em todo o genoma. Provavelmente, estudosde associação gerarão um novo conjunto de alvos em potencial.
Fonte-Autor:
Rodrigo Antonio Brandão Neto
Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP
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